ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ

ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ. Первым препаратом, предложенным в качестве специфического противовирусного средства, был тиосемикарбазон, вирулоцидное действие которого описал Г.Домагк (1946) [1]. Препарат этой группы тиоцетозон обладает некоторой противовирусной активностью, но недостаточно эффективен; его используют в качестве противотуберкулезного средства.

Производные этой группы 1, 4-бензохинон-гуанил-гидразинотио-семикар базон под названием «фарингосепт» (faringosept, Румыния) применяют в виде «перлингвальных» (рассасываемых в полости рта) таблеток для лечения инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей (тонзиллит, стоматит и др.) В дальнейшем был синтезирован метисазон, эффективно подавляющий репродукцию вирусов оспы, а в 1959 г. [1] - нуклеозид идоксуридин, оказавшийся эффективным антивирусным средством, подавляющий вирус простого герпеса и вакцинии (вакцинальная болезнь). Побочные эффекты при системном применении ограничили возможность широкого использования идоксуридина, но он сохранился как эффективное средство для местного применения в офтальмологической практике при герпетических керотитах.

Вслед за идоксуридином стали получать другие нуклеозиды, среди которых выявлены высокоэффективные противовирусные препараты, в том числе ацикловир, рибамидин (рибовирин) и другие.

В 1964г. [1] был синтезирован амантадин (мидантин), затем ремантадин и другие производные адамантана оказавшиеся эффективными противовирусными средствами. Выдающимся открытием явилось открытие эндогенного интерферона и установление его противовирусной активности.

Современная технология рекомбинации ДНК (генетической инженерии) открыла возможность широкого использования интерферонов для лечения и профилактики вирусных и других заболеваний. Выдающимся событием явилось открытие эндогенного интерферона и установление его противовирусной активности. До 1957 года интерфероны рассматривали как любопытный биологический феномен. Период 1957 – 1967 гг был посвящен исследованию общих закономерностей продукции и действия интерферона.

В процессе этой работы установлена универсальность феномена образования этого белка клетками всех позвоночных (от рыб до человека) и разработаны основные методы его получения и очистки. В 1967 году была доказана ведущая роль высокомолекулярных двунитевых РНК в индукции интерферона и начат поиск наиболее активных препаратов, имеющих перспективу клинического использования [14]. В течении следующих тринадцати лет (1967 – 1980 годы) был изучен антитулюрогенный эффект интерферона и его индукторов, экспериментально обоснованны принципы супериндукции интерферона. В этот же период было теоретически обоснованно существование сложного многокомпонентного механизма продукции и действие интерферона, что в дальнейшем завершилось выявлением генов и информационных РНК для интерферона и ферментов, осуществляющих его действие. 80 – е годы ознаменовались такими крупными событиями в изучении интерферона и его индукторов: 1) окончательно оформилось учение о системе интерферона; 2) с помощью методов генной инженерии получены перспективные для клинического использования препараты интерферона; 3) доказана множественность генов интерферона (у человека их число приближается к 30); 4) определены показания и противопоказания для клинического использования интерферонов и их индукторов.

В 80 – 90 годы установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и противовирусных средств (продигнозан, полудан, арбидол и др.) связано с их интерферогенной активностью, т. е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона [14]. Отечественными исследователями разработан ряд синтетических и природных (растительного происхождения) препаратов для системного и местного применения при вирусных заболеваниях (бонафтон, арбидол, оксолин, дейтиформин, теброфен, алпизарин и др.). В настоящее время установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и противовирусных средств связано с их интерферонной активностью, т.е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона. Хронологическая таблица противовирусных событий Год Событие 1946 Предложен в качестве противовирусного средства тиосемикарбазон.

Действие описал Г. Домагк 50-е г. Открыт метисазон 1957 Открыт интерферон Айзексом и Линденманом 1957–1967 Исследованы общие закономерности продукции и действия интерферона. Установлена универсальность феномена образования этого белка клетками всех позвоночных (от рыб до человека) и разработаны основные методы его получения и очистки 1959 Открыт идоксуридин, действующий против вируса простого герпеса 1964 Синтезирован адамантан, затем ремантадин и другие производные адамантана 1970 Открыт тилорон, индуктор интерферона 1967–1980 годы Был изучен антитулюрогенный эффект интерферона и его индукторов, экспериментально обоснованны принципы супериндукции интерферона 80–90 годы Установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и противовирусных средств (продигнозан, полудан, арбидол и др.) связано с их интерферогенной активностью, т. е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона [14] 3. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ Противовирусные средства, как противогрибковые, противопаразитные средства, относят к антиинфекционным средствам.[2] Вирусы – внутриклеточные паразиты.

Оказать на них влияние с помощью лекарства, не повредит при этом клетки макроорганизма, практически невозможно.

В большинстве случаев применение противовирусных препаратов малоэффективно, а опасность возникновения нежелательных эффектов очень велика.

Противовирусные средства – препараты с малой широтой терапевтического действия. Максимальной эффективности можно достигнуть при их использовании с профилактической целью или местно, когда удается создать высокую концентрацию.

Направленность действия противовирусных средств может быть различной.

Она касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой. Так, известны вещества, которые действуют следующим образом: 1. угнетают адсорбцию вируса на клетке и проникновение его в клетку, а также процесс высвобождения вирусного генома.

К ним можно отнести такие препараты как мидантан и ремантадин; 2. угнетают синтез ранних белков вируса. Например, гуанидин; 3. угнетают синтез нуклеиновых кислот (зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин); 4. угнетают «сборку» вирионов (метисазон); 5. повышают резистентность клетки к вирусу (интерфероны) [2] Это была представлена классификация противовирусных средств по механизму действия. По строению противовирусные средства можно разделить на : 1. Производные адамантана (мидантан, ремантадин) 2. Аналоги нуклеозидов(зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин) 3. Производные тиосемикарбазона – метисазон 4. Биологические вещества подуцируемые клетками макроорганизма (интерфироны)[2] Но более доступно для понимания противовирусные препараты можно разделить, взависимости от рода заболевания, на группы: 1. Противогриппозные препараты (ремантадин, оксолин и т.д.) 2. Противогерпетические и противоцитомегаловирусные (теброфен, риодоксон и т.д.) 3. Лекарство влияющие на вирус иммунодефицита человека (азидотимидин, фосфаноформат) 4. Препараты широкого спектра действия (интерфероны и интерфероногены) [2] Машковский М.Д.[5] создал такую классификацию противовирусных препаратов: А) Интерферон 1. интерферон.

Лейкоцитарный интерферон из донорской крови человека. 2. интерлок.

Очищенный α-интерферон, полученный из донорской крови. 3. реаферон. Рекомбинантный α2-интерферон, продуцируемый бактериальным штаммом псевдомонады, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого лейкоцитарного α2-интерферона. 4. интрон А. Рекомбинантный интерферон альфа-2в. 5. бетаферон. Рекомбинантный человеческий β1-интерферон.