Синаптическая передача возбуждения

Синапс (греч. synapsis — соединение) — специализированная структура, обеспечи­вающая передачу возбуждающих или тормоз­ных влияний между двумя возбудимыми клетками. Через синапс наряду с прямым влиянием на возбудимость иннервируемой клетки осуществляется и более медленное трофическое влияние, приводящее к измене­нию метаболизма иннервируемой клетки, ее структуры и функции. Понятие синапс как тип межклеточного соединения, при котором осуществляется перенос нервной информа­ции, ввел в науку Ч.Шеррингтон (1897). По данным современной нейрофизиологии, в области синапсов происходят важнейшие процессы регуляции нейронной активности. Большое значение имеют синапсы в образо­вании условных связей, памяти, формирова­нии пластичности нервных центров. Синап­сы являются ареной деятельности многих ле­карств, механизмов заболевания и выздоров­ления.

Классификация синапсов.— По виду соеди­няемых клеток синапсы можно разде­лить на межнейронные, нейроэффекторные и нейрорецепторные. Межнейронные синапсы находятся в ЦНС и вегетативных ганглиях. Нейроэффекторные (нейромышечные и нейросекреторные) синапсы соединяют эффе­рентные нейроны соматической и вегетатив­ной нервной системы с исполнительными клетками — поперечнополосатыми и глад­кими миоцитами, секреторными клетками. К нейрорецепторным синапсам относят кон­такты во вторичных рецепторах между, рецепторной клеткой и дендритом афферентного нейрона.

— По эффекту синапсы делят на воз­буждающие, т.е. запускающие генерацию по­тенциала действия, и тормозные, препятст­вующие возникновению потенциала дейст­вия.

— По способу передачи сиг­нала синапсы делят на химические, электрические и смешанные. Химические си­напсы являются специфическим межклеточ­ным контактом для нервной системы. В них передача влияния на постсинаптическую клетку осуществляется с помощью химичес­кого посредника — медиатора. Этот тип си­напсов преобладает в нервной системе чело­века и высших позвоночных. В электричес­ких синапсах потенциалы действия непо­средственно (электротонически) передаются на постсинаптическую клетку. Эти синапсы являются разновидностью щелевых межкле­точных контактов (высокопроводимые кон­такты), которые встречаются и в других тка­нях (например, нексусы в миокарде и гладкомышечной ткани). Электрические синап­сы немногочисленны в нервной системе млекопитающих, особенно в постнатальном периоде. Обнаружены также смешанные си­напсы, в которых наряду с химической пере­дачей имеются участки с электротоничес­ким механизмом передачи (например, в рес­нитчатом ганглии птиц, спинном мозге ля­гушки).

— По природе медиатора хими­ческие синапсы делят на холинергические (медиатор — ацетилхолин), адренергические (норадреналин), дофаминергические (дофамин), ГАМКергические (γ-аминомасляная кислота), глутаматергические (глутамат), аспартатергические (аспартат), пептидергические (пептиды), пуринергические (АТФ).

2.2.1. Проведение возбуждения в химическом синапсе. Физиология нервно-мышечного синапса

2.2.1.1. Структурная характе­ристика

Нервно-мышечный синапс имеет общие для всех синапсов структурные элементы: пресинаптическое окончание, постсинаптическую мембрану и связываю­щую их синаптическую щель (рис. 7). Вмес­те с тем структура нервно-мышечного синап­са имеет и отличия от других синапсов, свя­занные с иннервацией длинных клеток (миоцитов) и необходимостью из одного синапса при передаче одного импульса практически одновременно активировать все сократитель­ные единицы (саркомеры) миоцита.

 

Рис.7. Нервно-мышечный синапс скелетной мышцы

1− ветвь аксона; 2 – пресинаптическое окончание аксона; 3 – митохондрии;4 − синаптические пузырьки, содержащие ацетилхолин; 5 − синаптическая щель; 6 − молекулы медиатора в синаптической щели; 7 − постсинаптическая мембрана мышечного волокна с рецепторами.

 

 

Пресинаптическое окончание образуется расширениями по ходу разветвления аксо­на, иннервирующего мышечное волокно. В нервно-мышечном синапсе пресинапти­ческое окончание имеет большую длину (около 1—2 мм). Главным ультраструктурным фрагментом пресинаптического окончания являются синаптические пузырьки (везику­лы) диаметром около 40 нм. Они образуются в комплексе Гольджи, с помощью быстрого аксонного транспорта доставляются в преси­наптическое окончание и там заполняются медиатором и АТФ. В пресинаптическом окончании содержится несколько тысяч ве­зикул, в каждой из которых имеется от 1 до 10 тыс. молекул химического вещества, уча­ствующего в передаче влияния через синапс и в связи с этим названного медиатором (по­средником). В нервно-мышечном синапсе везикулы преимущественно расположены вблизи периодических утолщений пресинаптической мембраны, называемых активными зонами. В неактивном синапсе везикулы с помощью белка синапсина связаны с белка­ми цитоскелета, что обеспечивает их иммо­билизацию и резервирование. Напротив скопления в пресинаптической мембране «синаптических» пузырьков (кластеров) постсинаптическая мембрана образует глубокие складки (рис.8). Каждой из них соответствует активная зона пресинаптической мембраны - желобок на ее внутренней поверхности, вдоль обеих сторон которого располагаются в ряд синаптические пузырьки. Некоторые из них открыты наружу, в синаптическую щель. Очевидно, активные зоны и ассоциированные с ними пузырьки следует рассматривать как аппарат, специализированный для экзоцитоза, т.е. для выброса содержимого этих пузырьков в синаптическую щель.

 

Рис. 8 . Ультраструктура нервно-мышечного синапса.

Вверху слева: нервные окончания на мышечном волокне; на схеме рядом - пресинаптическое окончание вместе с лежащей под ним складчатой мышечной мембраной при большем увеличении. Внизу: еще большее увеличение: мембрана пресинаптического нейрона с частично разъединенными внутренним и внешним слоями, а под ней соответствующие слои субсинаптической мембраны мышцы. «Частицы» - это ацетилхолиновые рецепторы и молекулы холинэстеразы в мембране

 

Важными структурами пресинаптического окончания являются митохондрии, осуществляющие энергетическое обеспечение процесса синаптической передачи, цистерны гладкой эндоплазматической сети, содержащие депониро­ванный Са²⁺, а также микротрубочки и микрофиламенты, участвующие во внутрикле­точном передвижении везикул. Часть мем­браны пресинаптического окончания, огра­ничивающая синаптическую щель, называет­ся пресинаптической мембраной. Через нее осуществляется выделение (экзоцитоз) меди­атора в синаптическую щель.

Синаптическая щель в нервно-мышеч­ном синапсе имеет ширину в среднем 50 нм Она содержит межклеточную жидкость и мукополисахаридное плотное вещество в виде полосок, мостиков, которое обеспечивает связь между пре- и постсинаптической мем­бранами и может содержать ферменты. Это вещество хорошо выражено в щели нервно-мышечного синапса, где оно формирует базальную мембрану и содержит фермент ацетилхолинэстеразу.

Постсинаптическая мембрана — утолщенная часть клеточной мембраны иннерви-руемой клетки, содержащая белковые рецепторы, имеющие ионные каналы и способные связать молекулы медиатора. Ее особеннос­тью в нервно-мышечном синапсе является наличие множества мелких складок, которые образуют слепые карманы, открывающиеся в синаптическую щель. Благодаря им резко увеличиваются площадь постсинаптической мембраны и количество ее рецепторов, кото­рое в одном синапсе достигает 10—20 млн. Постсинаптическую мембрану нервно-мы­шечного синапса называют также конце­вой пластинкой.

2.2.1.2. Механизм синаптической передачи и ее регуляция

Передача в синапсе имеет два главных этапа.

1. Преобразование электрического сигнала в химический (электросекреторное сопряже­ние). Потенциал действия (ПД), поступив­ший в пресинаптическое окончание, вызы­вает деполяризацию его мембраны, откры­вающую потенциалзависимые Са-каналы. Ионы кальция входят, согласно концентра­ционному и электрическому градиентам, внутрь клетки, что ведет к увеличению его содержания в цитозоле в 10—100 раз. Ионы кальция активируют фосфорилирование синаптосина, что ослабляет связь везикулы с цитоскелетом, и везикула перемещается вдоль микротрубочек на позицию у актив­ной зоны. При контакте везикулы с преси­наптической мембраной происходит фер­ментативное «плавление» ее стенки, а также активация белка синаптопорина, формирую­щего канал, через который медиатор выхо­дит в синаптическую щель посредством пер­вично-активного транспорта — экзоцитоза. В нервно-мышечном синапсе медиатором является ацетилхолин, который образуется в пресинаптическом окончании из ацетилкоэнзима А и холина под действием фермента холинацетилтрансферазы. Впервые экспери­ментальное доказательство химического ме­ханизма передачи возбуждения в нервно-мышечном синапсе получил А.Ф.Самойлов (1924). Он показал, что скорость передачи возбуждения с нерва на мышцу в отличие от проведения возбуждения по нерву зависит от температуры в такой же степени, как и скорость химических реакций. Английский физиолог Г.Дейл (1934) установил, что ме­диатором нервно-мышечного синапса явля­ется ацетилхолин. Этот медиатор был обнаружен одним из первых − он был известен также как «вещество блуждающего нерва» из-за своего действия на сердце.

Выделение молекул медиатора из пресинаптического окончания пропорционально количеству поступившего туда Са²⁺ в степени n = 4. Следовательно, химическое звено пре-синаптического окончания работает как уси­литель. Один из возможных механизмов уси­ления связан с тем, что поступивший в пресинаптическое окончание Са²⁺ активирует рианодиновые рецепторы в цистернах эндоплазматической сети, имеющие в своем со­ставе Са-каналы, что приводит к дополни­тельному выделению Са²⁺ в цитозоль из цис­терн. Выделение ацетилхолина в синаптичес­кую щель осуществляется квантами, каждый из которых в нервно-мышечном синапсе со­держит от нескольких тысяч до 10 тыс. моле­кул. На один ПД из пресинаптического окончания нервно-мышечного синапса выде­ляется 200—300 квантов медиатора. В про­межутках между ПД из пресинаптического окончания происходит спонтанное выделе­ние 1—2 квантов медиатора в синаптическую щель в течение 1 с.

Молекулы медиатора, поступившие в си­наптическую щель, диффундируют к пост-синаптической мембране и вступают во вза­имодействие с ее рецепторами. В нервно-мышечном синапсе ацетилхолин действует на Н-холинорецепторы, которые способны активизироваться и под влиянием никотина, вследствие чего они и получили свое назва­ние. Н-холинорецептор имеет в своем составе Nа/К-канал и состоит из пяти очень сходных субъеди­ниц (α)₂, β, γ, δ) примерно одинакового размера, группирующихся вокруг центрального канала. Такого рода макробелок составляет основу рецепторов различных типов, а для ацетилхолинового рецептора установлена его полная аминокислотная последовательность. Молекулярная масса этого белка 258 000. Открывание каналов в химических синапсах происходит в результате связывания медиатора или его агониста с комплексом рецептор-канал.

Скорость диффузии молекул медиатора позволяет им пройти расстояние синаптической щели в течение 0,1—0,2 мс. Длительность действия медиатора на рецеп­торы постсинаптической мембраны, опре­деленная по продолжительности открытия в ней ионных каналов, равна около 1 мс. Это значительно меньше периода полурас­пада медиатора и свидетельствует о его уда­лении из синаптической щели. Оно осу­ществляется путем диффузии ацетилхолина из щели в окружающую жидкость и разру­шения его под действием ацетилхолинэстеразы.

Этот фермент выделяется миоцитом и прикрепляется к мукополисахаридному ве­ществу в синаптической щели. Одна молеку­ла ацетилхолинэстеразы может гидролизовать до ацетата и холина 10 молекул ацетил­холина в 1 мс, что обеспечивает его разруше­ние в синаптической щели в течение не­скольких десятых долей миллисекунды. При этом большая часть (около 60 %) холина за­хватывается обратно пресинаптическим окончанием. Значительная доля высвобожденного ацетилхолина разрушается уже в ходе диффузии через синаптическую щель, не успевая достигнуть рецепторов, и через несколько миллисекунд его практически не остается: синапс вновь готов к передаче возбуждения.

2. Преобразование химического сигнала об­ратно в электрический. Этот этап осущест­вляется в постсинаптической мембране. Дей­ствие молекул медиатора на ее рецепторы ведет к открытию ионных каналов и переме­щению ионов, имеющих высокий электрохи­мический градиент на протяжении канала. Присоединение двух молекул ацетилхолина к α-субъединицам Н-холинорецептора откры­вает канал. Открытое состояние сохраняется 1 мс, в течение которой через него проходит около 500 000 ионов. Один квант медиатора (десятки тысяч его молекул) создает на несколько миллисекунд около рецепторов его высокую концентрацию, которая затем быстро падает. Начальный подъем концентрации медиатора повышает вероятность открывания канала, причем его открытые состояния перемежаются кратковременными закрываниями. После такой вспышки открываний он окончательно закрывается, потому что концентрация медиатора становится слишком низкой. Серии открываний суммируются, так что квант тока складывается из нескольких сотен токов одиночных каналов. Поскольку квант медиатора почти всегда вызывает только одну вспышку открываний, постоянная времени спада синаптического тока тоже примерно соответствует средней продолжительности такой вспышки.

Канал на внутреннем суженном конце имеет диаметр 0,65 нм, хо­рошо проницаем для Nа⁺ и К⁺, плохо прони­цаем для Са²⁺. Поскольку канал имеет сла­бую избирательность в отношении Nа⁺ и К⁺, то ионные токи через канал зависят главным образом от электродвижущей силы (ЭДС) этих ионов.

ЭДС иона равна разности между мембран­ным потенциалом покоя и равновесным по­тенциалом данного иона (ЭДС = МПП - Е_иона). Отрицательная величина ЭДС характе­ризует движение иона в клетку, положитель­ная — из клетки.

В связи с этим входящий в клетку ток на­трия (ЭДС = -140 мВ) резко преобладает над выходящим из клетки током калия (ЭДС = 14 мВ). Иными словами, ион Nа⁺ движется в клетку согласно концентрационному и электрическому градиенту (клетка внутри имеет положительный заряд), а ион К⁺ выхо­дит из клетки только согласно концентраци­онному градиенту, причем вопреки электри­ческому (снаружи клетка имеет положитель­ный заряд). Поэтому суммарный ток ионов Nа⁺ в клетку превосходит ток К⁺ из клетки, что и приводит к деполяризации постсинаптической мембраны (концевой пластинки). Эта деполяризация называется возбуждаю­щим постсинаптическим потенциалом (ВПСП), который в нервно-мышечном си­напсе называют потенциалом концевой плас­тинки (ПКП). Особенностью нерв­но-мышечного синапса фазного мышечного волокна является то, что при одиночной его активации формирующийся ПКП имеет большую амплитуду (30—40 мВ), которая превышает критический уровень деполяриза­ции и вызывает генерацию ПД в миоците. Тоническое мышечное волокно имеет 7—10 синапсов, принадлежащих, как правило, не­скольким мотонейронам. При этом ПКП не вызывает генерации ПД, а непосредственно запускает мышечное сокращение.

Как было отмечено, в промежутках между передачей нервного импульса происходит спонтанное выделение 1—2 квантов медиато­ра в синаптическую щель. При этом в пост-синаптической мембране формируется депо­ляризация амплитудой 0,12—0,24 мВ, возни­кающая в среднем 1 раз в 1 с. Такие потен­циалы, изученные в нервно-мышечном си­напсе, были названы миниатюрными потен­циалами концевой пластинки. Они, вероятно, поддерживают высокую возбудимость синап­сов в условиях функционального покоя нерв­ных центров. Кроме экзоцитоза медиатора, существует постоянная неквантовая утечка молекул медиатора в синаптическую щель. Предполагают, что неквантовая секреция иг­рает трофическую роль.

Саморегуляция в синапсе осуществляется с использованием функциональных обратных связей. Веществами, влияющими на эффек­тивность синаптической передачи, могут быть медиаторы, продукты их распада. В нервно-мышечном синапсе ацетилхолин, выделившийся в небольшом количестве в си­наптическую щель, может стимулировать более сильный выброс ацетилхолина из пресинаптического окончания по механизму обратной связи (самоусиление секреции). Высокие концентрации ацетилхолина в синаптической щели, напротив, угнетают секрецию его из пресинаптического оконча­ния.

Показано, что холин (продукт гидролиза ацетилхолина) в концентрации 10^-4—10^-5 М тормозит выделение ацетилхолина из преси­наптического окончания.

2.2.1.3. Особенности проведения возбуждения в химических синапсах

Проведение возбуждения в химическом синапсе имеет ряд характерных особенностей, отличающих этот процесс от такового в нервных волокнах:

— Одностороннее проведение возбуждения. Синапсы функционально асимметричны и работают по принципу физиологического кла­пана, осуществляя одностороннее проведение возбуждения только в направлении от преси­наптического окончания в сторону постсинаптической мембраны. Это связано с тем, что медиатор выделяется из пресинаптичес­кого окончания, а взаимодействующие с ним рецепторы, имеющие ионные каналы, необ­ходимые для формирования синаптических потенциалов, находятся только на постсинаптической мембране.

—Замедленное проведение возбуждения в синапсе (синаптическая задержка). Синаптическая задержка в нервно-мышечном синапсе составляет 0,5—1,0 мс (время от мо­мента поступления импульса к нервному окончанию до момента возникновения ПД в мышечном волокне). Это время затрачивает­ся на процессы секреции медиатора, диффу­зию его к постсинаптической мембране, дей­ствие на рецепторы, возникновение ионных токов, формирование постсинаптических потенциалов и их суммацию, способную вы­звать ПД.

—Низкая лабильность.Синапсы имеют низкую лабильность (по сравнению с нервным волокном). Она равна около 100 Гц, что в 5—6 раз ниже лабильнос­ти аксона. Главной причиной низкой лабиль­ности синапса является синаптическая за­держка проведения возбуждения.

—Трансформация ритма возбуждения в синапсах. Частота потенциалов действия, поступающих в синапс, обычно не совпадает с частотой ПД, генерируемых ней­роном, имеющим данный синаптический вход. Однако в нервно-мышечном синапсе быстрого мышечного волокна трансформа­ция ритма не выражена: один импульс нерв­ного волокна вызывает один ПД в мышечном волокне.

—Высокая чувствительность к химическим агентам.Проводимость химических синапсов сильно изменяется под влиянием биологи­чески активных веществ, лекарств и ядов.

—Синаптическое облегчение. Эти изменения синаптической передачи воз­буждения более детально изучены в нервно-мышечных синапсах, хотя имеют место и в синапсах ЦНС. Передача ПД через синапс, как было рассмотрено выше, сопровождается повышением концентрации Са²⁺ в пресинап­тическом окончании, которая снижается до межимпульсного уровня в течение несколь­ких десятков миллисекунд. Если следующий ПД попадает в этот следовый период, то вы­брос медиатора в синаптическую щель увели­чивается и формируется более высокоампли­тудный ВПСП (в нервно-мышечном синап­се — ПКП), что приводит к повышению эф­фективности синаптической передачи — си­ноптическому облегчению).

Активация пресинаптического окончания может осуществляться ретроградными по­средниками (окисью азота, арахидоновой кислотой, нейропептидами), которые выде­ляются постсинаптической клеткой. При передаче серии ПД через синапс концентра­ция Са²⁺ оказывается повышенной и вблизи постсинаптической мембраны. Активация при этом Са²⁺-зависимых ферментов (киназ, фосфатаз, протеаз) приводит к активации рецепторных белков и расщеплению белков, блокирующих рецепторы (например, белка фодрина, маскирующего глутаматные ре­цепторы). Облегчение синаптической пе­редачи может быть связано также с увеличе­нием синтеза рецепторов последовательно, их количества на постсинаптической мем­бране. Синаптическое облегчение является причиной оптимума частоты раздражения, открытого Н.Е.Введенским (1885) на нерв­но-мышечном препарате. В ЦНС синаптическое облегчение обозначается как фено­мен длительной потенциации. Он имеет важное значение в образовании условных рефлексов, формировании памяти и обу­чения.

2.2.1.4. Физиологические основы нарушений проведения возбуждения в нервно-мышечном синапсе

Зная физиологический механизм проведения возбуждения в нервно-мышечном синапсе легко представить возможные механизмы нарушений этого процесса.

 

− Блокада проведения возбуждения по нервному волокн . При нарушении морфологической (повреждение) или функциональной целости нервного волокна возбуждение не достигает пресинаптической мембраны и возбуждение синапсом не передается. Примером нарушения функциональной целости нервного волокна является действие местных анестетиков (новокаин и др.), при применении которых снижается или исчезает чувствительность и двигательная функция в зоне анестезии.

− Нарушение синтеза ацетилхолина. В нервно-мышечном синапсе ток­син возбудителя ботулизма подавляет синтез ацетилхолина в пресинаптическом оконча­нии, угнетая обратное поглощение холина из синаптической щели.

 

− Нарушения высвобождения медиатора. Уже давно было известно, что химическая синоптическая передача нарушается при значительном снижении внеклеточной концентрации Са²⁺. Этот эффект примерно пропорционален четвертой степени, следовательно, для высвобождения одного кванта медиатора требуется реакция четырех ионов Са с активатором на внутренней стороне пресинаптической мембраны. Однако действие активатора зависит, по-видимому, еще и от потенциала, т. е. даже при достаточно высокой внутриклеточной концентрации Са²⁺, синхронное высвобождение медиатора требует деполяризации мембраны. Можно предполагать, что она влияет на активатор примерно таким же образом, как и на молекулу ионного канала. Следовательно, пресинаптические активные зоны с их участками связывания пузырьков и мембранными белками («частицами») (рис. 8) должны представлять собой аппарат для быстрого регулирования экзоцитоза посредством деполяризации мембраны и повышения концентрации Са²⁺. Рост концентрации Са²⁺, возможно, влияет на сократительные элементы цитоскелета или инициирует фосфорилирование функциональных белков.

 

− При высоких частотах передачи им­пульсов через синапс (например, для нервно-мышечного синапса более 100 Гц) снижается эффективность синаптической передачи, что получило название «синаптическая депрессия» (пессимум Н.Е.Введенского) — блок прове­дения возбуждения в результате стойкой де­поляризации постсинаптической мембраны мышечного волокна, поскольку механизмы инактивации ацетилхолина не успевают сра­батывать (пессимальное торможение). Си­наптическая депрессия может развиться и при редкой, но длительной активации синап­са. Ее механизм на пресинаптическом уровне связывают с истощением запаса медиатора в пресинаптическом окончании, которого по расчетам хватает на 10 000 синаптических передач и который может иссякнуть в тече­ние нескольких минут. Другие механизмы депрессии связаны с накоплением высокой концентрации медиатора в синаптической щели вследствие того, что выброс медиатора в щель превышает возможности систем его разрушения и удаления. Высокий же уровень медиатора оказывает тормозящее влияние на секрецию его из пресинаптического оконча­ния. Происходит также уменьшение чувстви­тельности (десенситизация) рецепторов пост­синаптической мембраны к медиатору. Меха­низм десенситизации может быть связан с фосфорилированием рецепторов постсинап­тической мембраны, что в несколько раз снижает их сродство к медиатору. Другим ме­ханизмом десенситизации является эндоцитоз комплекса медиатор + рецептор внутрь клетки. Поглощенные рецепторы могут опять встраиваться в мембрану (при ослаблении стимула) или разрушаться в лизосомах. Эти процессы затрудняют развитие ПД в постсинаптической клетке и, следовательно, могут привести к блокаде синаптической передачи.

 

− Блокада синаптической передачи антагонистами ацетилхолина. Синаптические антагонисты − это некоторые молекулы, которые, связываясь с синаптическими рецепторами, не вызывают изменений проводимости, поскольку, занимая рецептор, они препятствуют действию медиаторов или их агонистов. (Агонисты − это вещества, способные связываться с рецептором и полностью заменять медиатор. К агонистам ацетилхолина в концевой пластинке относятся, например, карбамилхолин или суберилдихолин). Связывание антагонистов может быть обратимым: спустя определенный период времени антагонист отделится от рецептора. Такие вещества называют конкурентными антагонистами, так как они конкурируют с медиаторами и их агонистами за участки связывания. К этим веществам относятся кураре и курареподобные вещества (диплацин, тубокурарин и др.). Эти вещества являются конкурентными антагонистами ацетилхолина: обратимо связываются с Н-холинорецепторами постсинаптической мембраны и блокируют действие на нее ацетилхолина. Яд кураре (d-тубокурарин) давно известен в Южной Америке. Индейцы использовали его для отравления своих стрел. По мере повышения его концентрации он блокирует все больше рецепторов, и эффект ацетилхолина ослабляется из-за уменьшения доступных мест связывания. Под действием кураре потенциал концевой пластинки снижается и при достаточной дозе яда уже не может достичь порогового уровня, т.е. мышца парализуется. Кураре и аналогичные вещества часто используются в качестве мышечных релаксантов при наркозе. Разумеется, во время полного мышечного расслабления требуется искусственное дыхание.

Другую форму такого расслабления обеспечивает антагонист ацетилхолина с пролонгированным действием, вызывающий устойчивую деполяризацию концевой пластинки. Этот деполяризующий мышечный релаксант инактивирует Nа⁺-каналы в мембране мышечного волокна и в результате предотвращает его естественное возбуждение (сукцинилхолин, декаметоний).

− Действие антагонистов холинорецепторов, необратимо связывающихся с холинорецепторами.Необратимо связывает холинорецепторы и полностью блокирует передачу возбуждения через си­напс полипептид из яда змей α-бунгаротоксин.

Таким образом, действуя на холинорецептор вещества могут блокировать рецептор путем необратимого связывания с ним (α-бунгаротоксин) или длительно вытеснять ацетилхолин (кураре и курареподобные вещества); инактивировать (стойко деполяризовать) рецептор (сукцинилхолин, декаметоний).

 

−Нарушение нервно-мышечной передачи под действием ингибиторов холинэстеразы. Значение фермента холинэстеразы для синаптической передачи в концевой пластинке хорошо заметно при его блокаде ингибиторами, Ряд веществ подавляют активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин в синапти­ческой щели. Ингибиторы холинэстеразы используются в медицинской практике для устранения мышечного расслабления при наркозе (лечебные дозыпрозерина и эзерина), а также при заболеваниях типа миастении (см. ниже). При небольшой ее инактивации происходят умеренное накопление аце­тилхолина и облегчение синаптической пере­дачи. С другой стороны, известны отравления людей инсектицидами на основе этих ингибиторов. В основе действия фосфорорганических отравляющих веществ также лежит угнетение фермента холинэстеразы. При этих отравлениях возникают судороги - результат пролонгированной активации ацетилхолинергических синапсов, особенно в вегетативной нервной системе. При большой инактивации ацетилхолинэстеразы и значительном накоплении ацетилхолина синаптическая передача бло­кируется — развивается синаптическая деп­рессия и возможна смерть.

 

− Химическое (фармакологическое) угнетение механизмов обратного захвата медиаторов или продуктов их распада. Во всех подробно изученных синапсах медиатор либо быстро разрушается, либо поглощается из синаптической щели через мембраны клеток. Мембранные транспортные механизмы особенно важны в случае адреналина, норадреналина, ГАМК и глутамата. В ацетилхолинергических синапсах транспортируется не сам ацетилхолин, а продукт его расщепления холин. Удаляемое вещество поступает в пресинаптическое окончание, что снижает потребность в ресинтезе медиатора. Подобно холинэстеразе, такие транспортные механизмы служат мишенями для действия многих важных лекарственных веществ, влияющих на синаптическую передачу.

− Уменьшение количества синаптических рецепторов. Примером подобного нарушения может служить тяжелая миастения (myasthenia gravis) − относительно хорошо изученное глобальное нарушение функции нервно-мышечных синапсов. При этом заболевании тонус и сокращения скелетных мышц ослабевают; например, больные не в состоянии держать открытыми глаза или же с трудом передвигаются. Причина заключается в снижении плотности субсинаптических рецепторов ацетилхолина. Сам медиатор высвобождается в нормальных количествах, однако, связывается лишь с малым их числом; в результате потенциал концевой пластинки может не достигать порогового уровня, необходимого для возбуждения мышцы. Уменьшение количества функциональных ацетилхолиновых рецепторов обусловлено аутоиммунной реакцией: организм больного вырабатывает антитела, разрушающие или сокращающие время жизни собственных ацетилхолиновых рецепторов. При таком состоянии очень хорошо помогают ингибиторы холинэстеразы (амбеноний, неостигмин, пиридостигмин), позволяющие высвобождаемому в синапсах ацетилхолину действовать дольше, чем в норме, вызывая, таким образом, достаточную деполяризацию мембраны во время потенциала концевой пластинки.

2.2.2. Электрическая синаптическая передача возбуждения

После того как концепция химической синаптической передачи стала общепринятой, примерно между 1930 и 1950 гг., к большому удивлению специалистов выяснилось, что межклеточная передача возбуждения может осуществляться и электрическим способом [Furshpan,Potter,1959]. Две соседние клетки прилегают друг к другу так тесно, что сопротивление двух их мембран протекающему через них электрическому току сравнимо с сопротивлением остальной, внесинаптической области мембраны. При возбуждении 1-ой клетки натриевый ток (I_Na) входит в нее через открытые Nа-каналы и выходит через пока невозбужденные участки мембраны; при этом часть тока входит через участок мембранного контакта во 2-ю клетку, вызывая ее деполяризацию. Разумеется, здесь уровень деполяризации гораздо ниже - скажем, в 10 раз, чем в 1-ой клетке, однако он может оказаться выше порога генерирования потенциала действия во 2-ой клетке. Часто такая деполяризация подпороговая, и тогда 2-ая клетка возбуждается только в результате суммации синаптических потенциалов, возникающих в результате химической или электрической передачи от других клеток.

Итак, перечислим основные характеристики, которые отличают химическую синаптическую передачу от электрической.

1. В химическом синапсе постсинаптический ток генерируется за счет открывания каналов в постсинаптической мембране и обусловлен ионными градиентами постсинаптической клетки.

2. В электрическом синапсе источник постсинаптического тока - мембрана пресинаптической клетки. Здесь нет химического медиатора, и все факторы, влияющие на его высвобождение и действие (например, снижение внеклеточной концентрации Са²⁺ или устранение разрушающих медиатор ферментов), на передаче возбуждения не сказываются.

Щелевые контакты. Ионы, переносящие электрические токи, не могут проходить через липидные мембраны, следовательно, для их транспорта в «мембранных контактах» между электрически сопряженными клетками необходимы канальные белки. Такие межклеточные связи называются нексусами, или «щелевыми контактами» (рис.9). В каждой из двух соседних клеточных мембран находятся регулярно распределенные через небольшие промежутки коннексоны, пронизывающие всю толщу мембраны; они расположены так, что в месте контакта клеток находятся друг против друга и их просветы оказываются на одной линии. У образованных таким образом каналов крупные диаметры и, значит, высокая проводимость для ионов: через них могут проходить даже относительно крупные молекулы с молекулярной массой до 1000 (около 1.5 нм в поперечнике). Коннексон состоит субъединиц числом до шести с молекулярной массой примерно 25000 каждая. Щелевые контакты обычны для ЦНС позвоночных и, как правило,соединяютгруппы синхронно функционирующих клеток. Такие контакты характерны также длябеспозвоночных. Функциональные синцитии. В тканях, не относящихся к нервной системе, клетки тоже очень часто соединены щелевыми контактами.

 

Рис.9. Ультраструктура нексуса (щелевого контакта). В пре- и постсинаптической мембранах регулярно распределены «коннексоны», находящиеся точно друг против друга. Внутри них есть просвет, так что каждая пара расположенных по одной линии коннексонов образует канал, через который сообщаются две клетки.

 

Говоря о передаче возбуждения, стоит, прежде всего, упомянуть миокард и гладкую мускулатуру, где эти контакты создают функциональный синцитий. Возбуждение здесь переходит от одной клетки к другой без заметной паузы или снижения амплитуды потенциала действия на границе.

Для таких органов важна регулируемость щелевых контактов; в самом деле, их каналы закрываются при снижении рН или повышении концентрации Са²⁺. Это неизбежно происходит в случае повреждения клеток или глубокого нарушения обмена. За счет такого механизма пораженные места изолируются от остальной части функционального синцития, и распространение патологии ограничивается (например, при инфаркте миокарда). Кроме этих возбудимых тканей существует и много других (в частности, все эпителии, печень), где клетки также соединены щелевыми контактами. В принципе такая связь присуща любой клетке на ранних стадиях эмбрионального развития, когда все клетки соединены между собой щелевыми контактами и сохраняют их до стадии дифференцировки органов.

Роль таких контактов у невозбудимых клеток неясна. Через них возможен обмен многими мелкими молекулами; не исключено, что это важно для метаболизма. Через щелевые контакты могли бы также диффундировать внутриклеточные вторые посредники, передавая по ткани сигналы, регулирующие клеточные процессы.

Учитывая широкое распространение щелевых контактов, кажется удивительным, почему в нервной системе они не используются для синаптической передачи повсеместно. Видимо, сложнее организованные химические синапсы обеспечивают настолько более высокую специфичность и регулируемость межклеточной коммуникации, что в значительной степени вытеснили электрические.

Тормозные электрические синапсы. Щелевой контакт наиболее распространенный тип электрического синапса. Однако существуют и другие. Например, электрическим путем может передаваться и торможение. В этом случае потенциал действия особым образом расположенных пресинаптических волокон генерирует во внеклеточном пространстве вокруг постсинаптического аксона местный положительный потенциал такой амплитуды, что деполяризация аксона не может достичь порогового уровня, и проведение по нему потенциала действия блокируется.

Эфаптическая передача. При некоторых заболеваниях аксоны повреждаются. После перерезки аксона дегенерирует не только его дистальная, но и проксимальная часть. В периферической нервной системе он через несколько недель регенерирует, но его отрастающие участки сначала немиелинизированы. При невропатиях разнообразного происхождения аксоны также теряют свою миелиновую оболочку, становясь демиелинизированными. Кроме того, встречаются аксонные невропатии, главный симптом которых, вероятно, является нарушение аксонного транспорта.

Демиелинизированные аксоны особенно часто вступают в аномальные взаимодействия. Импульсы, проходящие по группам нервных волокон, индуцируют возбуждение других параллельно идущих аксонов. Это называется эфаптической передачей. Когда такие аномальные потенциалы действия генерируются в сенсорных нервных волокнах, у больного появляются аномальные ощущения, парестезии. Они могут быть мучительными, особенно когда связаны с ноцицептивными(болевыми) волокнами: возникают такие неприятные синдромы, как невралгия, каузалгия, невромные боли. Межаксонные помехи бывают следствием не только недостаточной изоляции (миелиновыми оболочками), но и повышенной возбудимости аксонов.