Реакции замыкания цикла. Типы реакций

Реакции замыкания цикла. Типы реакций. Реакции замыкания цикла включают внутримолекулярное образование σ-связи. В гораздо большей степени распространены процессы, в которых нуклеофильный центр атакует электрофильный.

Среди реакций этого типа можно перечислить следующие: нуклеофильное замещение при насыщенном атоме углерода, нуклеофильное присоединение к ненасыщенному атому углерода и нуклеофильное присоединение – элиминирование. Гетероциклические системы можно также получить в результате внутримолекулярного радикального процесса, электроциклического замыкания цикла с участием сопряженной π-электронной системы или с участием карбенов и нитренов. Хотя реакция замыкания цикла включает образование одной связи, обычно интермедиат получают из двух или более простых реагентов.

Например – синтез пирролов по _ени – Кнорру из 1,4-дикарбонильных соединений и первичных аминов (рис. 3). Стадия циклизации включает нуклеофильную атаку иминного атома азота по карбонильной группе в интермедиате 1. Следует отметить, что 1,4-дикетон в данном случае дважды выступает в роли электрофила – при взаимодействии с амином и с имином. И в большинстве других синтезов первоначально нуклеофил–электрофильное взаимодействие двух реагентов влечет за собой процесс аналогичного типа, приводящий к замыканию цикла.

Различные типы таких взаимодействий показаны ниже. Примеры компонентов, часто используемых при синтезе гетероциклов, приведены на рис. 4. Соединения, содержащие карбонильную группу (альдегиды, кетоны, хлороангидриды, эфиры карбоновых кислот, а также другие соединения) широко используются как электрофилы. Реагенты с двумя электрофильными центрами Реагенты с двумя нуклеофильными центрами Реагенты с электрофильным и нуклеофильным центрами Рис. 4. Примеры компонентов различного типа, используемых при синтезе гетероциклов.

Наиболее важный метод синтеза бензоконденсированных гетероциклов состоит в аннелировании гетероциклического кольца к бензольному. При этом существует два основных стратегических подхода: использование диорто-производных бензола и монозамещенных бензолов, в которых opmoположения реагируют как нуклеофилы (т.е. подвергаются нуклеофильной атаке). Например, хинолиновая система может быть получена из 2-аминобензальдегида с использованием двухуглеродного реагента с электрофильным и нуклеофильным центрами.

Альтернативный подход основан на использовании анилина и трехуглеродного реагента с двумя электрофильными центрами, например α,β-ненасыщенного кетона. Недостаток второго подхода связан с неоднозначностью протекания процесса при наличии в анилине неэквивалентных орто-положений. Система номенклатуры для описания возможных типов циклизаций проиллюстрирована на рис. 5. Она определяется характе­ром гибридизации атома, атакуемого нуклеофилом, и тем, происхо­дит ли сдвиг электронов от нуклеофильного центра к эндоциклическому (эндо) или экзоциклическому (экзо) атому. Рис. 5. Варианты замыкания цикла при нуклеофильно-электрофильном взаимодействии.

Внутримолекулярное замещение при насыщенном атоме углерода – пример экзотет-процесса, а нуклеофильное присоединение к карбонильной группе и процессы присоединения–элиминирования с участием карбонильной группы относятся к экзотриг-типу. Для того чтобы определить, какая из циклических систем образуется преимущественно при замыкании цикла, необходимо учитывать размер образующегося цикла и характер переходного состояния, приводящего к нему. Свободная энергия активации процесса состоит из энтальпийной ( ) и энтропийной ( ) компонент (Т – абсолютная температура): Энтропия активации для внутримолекулярного процесса связана с вероятностью подхода двух реакционных центров одной молекулы друг к другу.

Эта вероятность уменьшается ( приобретает большое отрицательное значение) при увеличении длины цепи. Энтальпия активации отражает напряженность переходного состояния, приводящего к образованию цикла. Значение энтальпии активации наименьшее при образовании пяти- и шестичленных циклов и несколько увеличивается при образовании более напряженных трех- и четырехчленных циклических систем.

Значение велико при образовании циклов среднего размера (от восьми- до одиннадцатичленных), что связано с пространственными взаимодействиями в кольце.

Значение свободной энергии активации при образовании циклов среднего размера также велико, поэтому замыкание таких циклов затруднено. Другой важный фактор при определении возможности протекания процесса замыкания цикла связан с геометрией подхода нуклеофильного центра к электрофильному в переходном состоянии. Хорошо известно, например, что при бимолекулярном нуклеофильном замещении при насыщенном атоме углерода реализуется переходное состояние, в котором нуклеофил приближается со стороны, противоположной уходящей группе.

Атака нуклеофилом карбонильной группы предпочтительна сверху или снизу плоскости связи С=О под углом, близким к тетраэдрическому. Преимущественные направления атаки нуклеофилами различных электрофильных центров продемонстрированы на рис. 4. Вероятно, небольшие отклонения от подходящей геометрии допустимы, однако напряжение в некоторых типах процессов, приведенных на рис. 6, затрудняют образование циклов с пятью и меньшим количеством атомов.

Например, можно предположить, что процесс эндо-триг «невыгоден» для образования циклов с числом атомов, меньшим шести. Действительно, такие реакции идут с большим трудом. Процесс эндо-диг с этой точки зрения еще более «невыгоден», но приводит к замыканию пятичленных циклов. Это возможно из-за того, что π-связи функциональной группы с sp-гибридизованным атомом углерода расположены в той же плоскости, что и нуклеофил, тогда как в эндотриг-процессе подход нуклеофила осущест­вляется сверху или снизу плоскости молекулы.

Замещение при насыщенном атоме углерода. Внутримолекулярный вариант реакции SN2-типа широко используется для замыкания насыщенных гетероциклов. Наиболее легко этот процесс протекает при образовании пяти- и шестичленных циклов, поскольку при таком размере кольца наблюдается наилучший баланс между энтальпийной и энтропийной компонентами – кольца не напряжены и переходные состояния доступны.

Циклизация бромоалкиламинов Br(CH2)n-1NH2 с образованием пяти- и шестичленных циклов особенно благоприятна. Азиридины (n = 3) образуются в результате этого процесса также достаточно легко, несмотря на существующее напряжение в трехчленном цикле. Малая степень упорядочения, требуемая для переходного состояния, облегчает протекание реакции. [Циклизация бромоацетат-анионов, приводящая к α-лактону, идет существенно медленнее, возможно, из-за возникновения дополнительного напряжения, связанного с включением sр2-гибридного атома углерода в цикл.] Реакции этого типа сопровождаются инверсией при атоме углерода. На рис. 7 приведен пример стереоселективного образования цис- и транс-2,3-дифенилазиридинов из трео- и эритро-хлороаминов.

В тех случаях, когда скорость замыкания цикла мала, вероятно протекание межмолекулярных процессов и выход циклического про­дукта снижается. Например, взаимодействие 3-хлоропропанола с гидроксидом натрия в водном метаноле приводит к ациклическим продуктам сольволиза с выходом 78% и к оксетану лишь с выхо­дом 14% (рис. 8). Эффективность замыкания трех- и четырехчленных циклов увеличивается, если атом углерода, несущий нуклеофильную группу, максимально замещен.

Это проиллюстрировано на примере образования оксиранов из этиленхлорогидринов (табл. 1). Увеличение скорости при введении заместителей связано с тем, что при образовании малого цикла величины валентных углов отклоняются от тетраэдрического, что уменьшает стерические затруднения.

Таблица 1. Относительные скорости реакций замыкания цикла для этиленхлорогидринов (водн. NaOH, 18 0C) Субстрат Относительная скорость 1 325 39000 Cинтетическая значимость процессов замыкания цикла существенно возрастает при создании методов, позволяющих генерировать in situ подходящие предшественники циклических соединений. Для получения оксиранов из карбонильных соединений обычно используют два основных метода: реакцию Дарзана – взаимодействие карбонильных соединений с α-галогенокетонами и эфирами α- галогенокарбоновых кислот или синтезы с использованием илидов серы. Внутримолекулярное нуклеофильное замещение в образующихся интермедиатах приводит к замыканию оксиранового цикла.

В процессах замыкания цикла, основанных на внутримолекулярных SN-реакциях, используют в качестве нуклеофилов не только амино- и гидроксигруппы. В табл. 2 приведены примеры реакций, в которых еноляты кетонов и амиды в присутствии оснований выступают в качестве нуклеофилов.

Таблица 2. Примеры реакций замыкания цикла с использованием внутримолекулярного нуклеофильного замещения при насыщенном атоме углерода (все приведенные процессы замыкания цикла относятся к экзо-тет-типу). Реагенты Интермедиат Продукт реакции     Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к карбонильной группе. Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к карбонильной группе широко используется для синтеза гетероциклических соединений. Нуклеофильная атака по карбонильной группе эфиров и хлороангидридов карбоновых кислот, а также аналогичных соединений сопровождается элиминированием уходящей группы, а карбонильная группа сохраняется в образующемся гетероцикле.

Присоединение нуклеофила к карбонильной группе альдегидов и кетонов обычно влечет за собой дегидратацию образующегося циклического интермедиата, особенно в случаях, приводящих к гетероароматическим соединениям. При использовании слабых нуклеофилов циклизацию проводят при кислом катализе, в этом случае нуклеофил атакует активированную протонированием карбонильную функцию.

Различают три типа внутримолекулярного замыкания цикла с участием карбонильной групп альдегидов и кетонов: замыкание цикла по альдольному типу включает атаку нуклеофильным атомом углерода и приводит к гетероароматическому соединению; замыкание цикла происходит при нуклеофильной атаке гетероатомом; нуклеофильная атака орто-углеродного атома производных бензола приводит к бензоконденсированным гетероциклам. Метод синтеза 2-замещенных индолов (табл. 3) основан на замыкании цикла при нуклеофильной атаке атомом азота аминогруппы карбонильной функции.

Аминосоединение обычно не выделяют, а генерируют in situ при восстановлении. Также легко замыкание цикла идет при атаке гидроксильной и тиольной группами. Например, при синтезе изоксазолов взаимодействие β-дикарбонильного соединения с гидроксиламином приводит к монооксиму, который можно обнаружить в реакционной смеси. Даль­нейшее замыкание цикла в монооксиме протекает довольно быстро и сопровождается элиминированием молекулы воды. Таблица 3. Примеры циклизаций, включающих нуклеофильную атаку по карбонильной группе.

Реагенты Интермедиат Продукт реакции а) Циклизация альдольного типа   б) Циклизация по нуклеофильным гетероатомам   в) Циклизация по орто-положению кольца   В большинстве методов синтеза бензоконденсированных гетеро­циклических соединений в качестве исходных соединений используют монозамещенные производные бензола.

Свободное орто-положение бензольного кольца во многих случаях способно нуклеофильно атаковать электрофильный атом углерода карбонильной группы, расположенной в боковой цепи. Реакции такого типа обычно требуют кислотного катализа (протонные кислоты или кислоты Льюиса) для активации карбонильной группы. При синтезе хинолинов по Комба подходящий интермедиат для замыкания цикла получают in situ из анилина и дикетона. В противоположность этому, при синтезе бензофуранов обычно используют предварительно выделенный арилоксикетон.

После замыкания цикла происходит быстрая дегидратация, приводящая к гетероароматическим соединениям.