Злокачественные опухоли

Определение.Злокачественная опухоль — новообразование, характеризующееся агрессивным течением, некоординированным с организмом ростом, общим неблагоприятным влиянием на обменные процессы в организме, способностью рецидивировать и давать метастазы.

Встречаемость. Злокачественные опухоли, к сожалению — явление распространенное. Вероятность их возникновения в организме резко увеличивается с возрастом. В многопрофильных стационарах примерно каждый десятый пациент — больной злокачественной опухолью. В мире только смертность от сердечно-сосудистых заболеваний превосходит смертность от злокачественных опухолей. В нашей стране, начиная с 2002 года, смертность от злокачественных опухолей переместилась на третью позицию, уступив место смертности от травм и отравлений.

Классификация. Во всех злокачественных опухолях принято различать stage — стадию и grade — степень злокачественности. О стадии злокачественной опухоли говорят в зависимости от распространения за пределы органа, наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах или отдаленных метастазов. В отношении grade — чем выше этот показатель, тем прогноз для больного хуже.

По степени дифференцировки различают злокачественные опухоли:

— высокодифференцированные, то есть максимально приближающиеся по гистологическому строению к нормальной ткани,

— умеренно дифференцированные и

— низкодифференцированные.

Низкодифференцированные опухоли, в которых клетки не формируют никаких структур и в ряде случаев не сохраняют признаков своей принадлежности к тому или иному типу ткани, называют анапластическими.

Условия возникновения.Условиями возникновения злокачественных опухолей являются следующие.

1. Злокачественное перерождение клеток, приобретающих новый фенотип.

2. Неспособность иммунной системы элиминировать эти клетки.

В основе злокачественного перерождения клеток лежит наличие во всех клетках организма человека и животных протоонкогенов — неактивных в норме генов, которые при активации обеспечивают превращение клетки в злокачественную.

Образно говоря, под каждого из нас с момента рождения, а точнее еще до этого, подведена мина замедленного действия, которая раньше или позже, но неминуемо должна взорваться, весь вопрос в том только — когда? Бывшему начальнику кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии проф.А.К.Агееву принадлежит фраза: «Все мы должны умереть от рака, но не все мы доживем до этого». Дело в том, что злокачественные опухоли не нужны, естественно, отдельному индивидууму, но популяции они необходимы как механизм смены старых особей молодыми, способными к осуществлению репродуктивной функции и поддержанию численности популяции. Да, кто-то будет съеден диким животным, кто-то будет уничтожен не менее диким микробом, кто-то утонет и т.д., но это все смерти случайные, а эволюции нужна гарантированная смерть неудачных в генетическом отношении особей-мутантов (этаких «ошибок природы») и старых, неспособных к поддержанию рода особей.

К активации протоонкогенов могут вести разные воздействия на клетку. Эти воздействия делятся на 3 группы. Первая группа — это химические факторы. Доказано, что табачные смолы, бензпирены, асбест и множество других веществ в определенных концентрациях могут выступать в качестве канцерогенов, причем они, как правило, тканеспецифичны и вызывают определенный тип опухолей. Так, продемонстрирована связь между интоксикацией анилиновыми красителями и раком мочевого пузыря у работников соответствующих производств, раком печени и хроническим отравлением афлатоксином — токсином плесневого грибка, способного размножаться под пленочкой, покрывающей зерна кукурузы, продуктами из которой питаются беднейшие слои африканского и азиатского населения. Все эти вещества либо непосредственно воздействуют на ДНК клетки, вызывая ее повреждения, либо претерпевают некие химические превращения в клетке, и уже их метаболиты повреждают ДНК.

Вторая группа — это физические факторы. В качестве таковых рассматриваются ионизирующее и неионизирующее излучение. Известно, что последствием катастрофы на Чернобыльской атомной электростанции является десятикратное увеличение заболеваемости населения раком щитовидной железы, что связывают с накоплением в ткани железы радиоактивных изотопов йода. У лиц, переживших атомную бомбардировку Хиросимы и Нагасаки, также резко было увеличено количество онкологических заболеваний. Влияние космического излучения иллюстрируется тем фактом, что у пилотов и стюардесс, длительное время проводящих на высоте 9–10 км, заболеваемость лейкозами в несколько раз выше, чем в целом в популяции. В отличие от негров, у белых, длительное время проживающих в тропиках, рак кожи является закономерностью, что связывают с действием ультрафиолетовых лучей на неприспособленную к ним кожу.

Третья группа онкогенных факторов — вирусный и микробный факторы. Вирусы, с инфицированием которыми связывают развитие злокачественных опухолей, можно разделить на облигатные и факультативные факторы. Первые — это так называемые онковирусы, которые выделены из злокачественных опухолей животных и которые при введении здоровым животным в обязательном порядке вызывают у них развитие таких же опухолей. Среди них — вирусы саркомы мышей, вирус саркомы кур, вирус рака молочных желез мышей и другие.

Помимо перевиваемых в эксперименте злокачественных опухолей ветеринарным врачам известны спонтанные опухоли животных вирусной этиологии — это трансмиссивная венерическая саркома собак и вирусная лейкемия кошек. У людей в ряде злокачественных опухолей выявляются вирусы, например, вирус Эпстайна-Барр, однако их онкогенность не доказана, поскольку у многих людей носительство этого вируса не сопровождается соответствующими онкологическими заболеваниями.

Другие вирусы, например, вирус гепатита В, паповавирусы, вирус ветряной оспы и др., при инфицировании клетки чаще вызывают ее гибель, но иногда, примерно в одном из миллиона случаев — ее малигнизацию1. Например, наличие поражения слизистой оболочки матки папилломавирусом человека относит такую больную к группе риска в отношении развития у нее в последующем рака шейки матки.

Есть также данные о связи с развитием злокачественных опухолей некоторых бактерий и простейших. Известна, например, связь инфекции Helicobacter pylori с более частым развитием у ее носителей рака и лимфом желудка, а также связь малярии с развитием рака печени, хотя эта связь может быть чисто статистической.

Механизмы возникновения.Все перечисленные факторы как раздельно, так и в сочетании способны активизировать уже имеющиеся в клетках протоонкогены, превращая их в онкогены, однако, этим их действие на организм не ограничивается. Ведь в норме при повреждении ДНК запускается также генетически запрограммированный механизм ее восстановления. Если этот механизм не сработал, то активируются гены, обеспечивающие механизм апоптоза, и эта клетка гибнет. Апоптоз в этом случае определяется функционированием антионкогенов р53 и Rb. Установлено, что канцерогены способны вызывать мутации гена р53 или его инактивацию, блокируя апоптоз модифицированной клетки. Таким образом, клетка не просто становится чужеродной, но и сохраняет свою жизнеспособность.

Известно, что если чужеродная в антигенном отношении клетка не гибнет путем апоптоза, ее должны уничтожить натуральные киллеры или Т-киллеры. Но дело в том, что упомянутые онкогенные факторы воздействуют и на иммунную систему, которая в результате этого воздействия утрачивает способность уничтожать модифицированные в антигенном отношении клетки. Установлено, что эта утрата связана, главным образом, с нарушением механизма распознавания чужеродных антигенов на поверхности клетки из-за выработки плазматическими клетками «неправильных» антител к опухолевым антигенам. Эти антитела хотя и фиксируются на опухолевых клетках, но имеют дефектный Fc-фрагмент, из-за чего не могут быть «увидены» клетками-киллерами.

С целью борьбы с опухолью можно было бы вне организма создать антитела к опухолевым антигенам и тем самым нацелить киллерные лимфоциты на уничтожение опухолевых клеток, однако, «неправильные» антитела, фиксированные на опухолевых клетках, препятствуют доступу к ним «правильных». Кроме того, опухолевые клетки, выйдя из-под контроля иммунной системы, постоянно мутируют, то есть через некоторое время опухоль становится в антигенном отношении не той, что была несколько месяцев назад, поэтому нужны уже новые антитела.

Появление в опухолевой клетке активных онкогенов сопровождается считкой с них информации и синтезом онкобелков. По функциональной активности и структурному сходству с веществами, обеспечивающими деление клетки, онкобелки могут быть подразделены на 1) онкобелки-гомологи факторов роста (c-sis, int-r, k-fgt и др.), 2) онкобелки-гомологи рецепторов к факторам роста (c-erb B, c-erb A и др.), 3) онкобелки, связанные с работой рецепторов (c-ras) и протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met) и 4) онкобелки, передающие сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.). Таким образом, малигнизированная клетка, с одной стороны, приобретает большее количество мембранных рецепторов к аутокринным, паракринным и эндокринным стимуляторам ее деления, что заставляет ее интенсивнее размножаться, а с другой стороны, сама вырабатывает дополнительные и более сильные факторы пролиферации. За счет этого злокачественная опухоль растет гораздо быстрее, чем нормальная ткань, при этом продолжительность митотического цикла не меняется, просто клетка все меньше времени существует в G₀ фазе.

Известно также, что в развитии тех или иных злокачественных опухолей играет роль наследственная предрасположенность. Например, при жизни в одних и тех же условиях рак легких у чернокожих американцев встречается в два раза чаще, чем у белых. Собирая анамнез у больного, врач всегда интересуется наличием онкологических заболеваний у ближайших родственников.

Еще лучше иллюстрирует влияние наследственных факторов спонтанная заболеваемость онкологическими заболеваниями у породистых домашних животных. Так, заболеваемость некоторыми опухолями кожи у собак отдельных пород десятикратно превышает таковую у других пород, притом, что у беспородных собак все опухоли встречаются в целом намного реже, чем у породистых

Влияние наследственности на развитие злокачественной опухоли зависит, по крайней мере в части случаев, от наследственного дефекта генов, обеспечивающих синтез ферментов, участвующих в репарации ДНК в случае ее повреждения.

Способность злокачественной опухоли к инвазивному росту объясняется, с одной стороны, усиленной способностью опухолевых клеток прикрепляться к компонентам внеклеточного матрикса, а с другой — выделять протеолитические ферменты и их активаторы, что обеспечивает возможность прорастания злокачественной опухоли в соседние ткани и в том числе в сосуды. Интерес представляет вопрос о том, почему злокачественные опухоли не врастают в собственные сосуды и почему они иногда прорастают в более плотные и компактные, а не рыхлые близлежащие ткани. Автором этой книги совместно с физиком проф.М.Г.Томилиным недавно обнаружено новое ранее неизвестное свойство злокачественных опухолей — более низкое поверхностное натяжение по сравнению с нормальными тканями, в связи с чем было высказано предположение (А.Ф.Курмашев) о роли различного поверхностного натяжения в распространении клеток злокачественных опухолей.

Распространение клеток злокачественных опухолей в организме может происходить путем 1) лимфогенного метастазирования, 2) ангиогенного метастазирования, 3) продолженного роста, 4) имплантации.

Метастазирование происходит в несколько этапов. Опухолевые клетки, для которых характерно ослабление межклеточных контактов, приобретают способность к перемещению. Затем они мигрируют через внеклеточный матрикс, прикрепляясь интегриновыми рецепторами к компонентам базальной мембраны лимфатического или кровеносного сосуда, осуществляют ее микроперфорацию за счет протеолиза. Микроповреждение сосуда не сопровождается кровоизлиянием за счет образования здесь микротромба, пломбирующего собой образовавшийся микродефект. Находящиеся в просвете сосуда опухолевые клетки на каком-то этапе отделяются и перемещаются с током лимфы или крови. Останавливаясь в синусах лимфатических узлов или более дистальных и более мелких сосудов, они фиксируются к эндотелию и дают начало росту дочернего опухолевого узла — метастаза. Если раки и меланомы обычно сначала метастазируют лимфогенно, а потом — гематогенно, то саркомы — сразу гематогенно.

Многие злокачественные опухоли имеют свои характерные органы- мишени, в которых метастазы выявляются наиболее часто. Например, для рака предстательной железы — это кости позвонков, для рака почки — легкие и головной мозг и т.п. С чем связана эта особенность — остается неясным. Возможно, опухолевые клетки распространяются в сосуды многих органов, но выживают лишь в тех, где находят пригодные для их существования условия.

Вариантом распространения опухоли является ее прорастание в соседние органы, при этом прорастание в полые органы нередко заканчивается формированием свищей. Имплантационные метастазы образуются за счет перемещения оторвавшихся опухолевых клеток по естественным пространствам и прикрепления их в новом месте. Так, например, могут возникать в брюшине метастазы муцинозного рака яичника или в плевре — метастазы рака легкого.

Злокачественные опухоли в большинстве своем происходят из одной приобретшей новые свойства клетки, то есть являются моноклональными, но есть и поликлональные опухоли, состоящие обычно из нескольких узлов, которые со временем могут сливаться друг с другом.

Макроскопическая картина. На мысль о злокачественном характере опухоли должна в первую очередь наводить множественность узлов (рис.65.1а), если таковые имеются, при этом различия в их размерах не всегда помогают отличить макроскопически первичный узел от метастаза, который может быть и крупнее основной опухоли, как это нередко бывает, например, в семиномах яичка. Если опухоль располагается в паренхиматозном органе, то она обычно более плотная, чем сама ткань органа, что связано с развитием в ней стромы. Распад опухолевого узла носит обычно характер коагуляционного некроза. При всем при том, макроскопические характеристики нельзя считать достаточным основанием для установления диагноза злокачественной опухоли, поэтому хирурги для его уточнения нередко прибегают к интраоперационной экспресс-биопсии, выполняемой патоморфологической лабораторией в течение 20 минут, для выяснения характера опухоли и определения дальнейшей тактики оперативного лечения.

Микроскопическая картина. Кроме тканевого атипизма, характерного для всех опухолей, злокачественным опухолям свойственен также и клеточный атипизм. В это понятие входят следующие признаки.

1.Клеточный полиморфизм, который означает наличие в опухолевой ткани клеток разной формы и величины. То есть, если в норме фибробласты имеют веретенообразную форму, то в фибросаркоме они могут иметь и укороченную, и округлую форму, существенно варьируя в диаметре. Реже признаком клеточного атипизма оказывается, наоборот, клеточный мономорфизм. Этот признак отмечается в опухолях из тех тканей, которые в норме состоят из различных по форме клеток. Например, если в эпидермисе в норме существует стратификация, то при раке кожи уже не будут различаться базальные, шиповатые клетки и т.д. — они будут все, как штампованные, похожими друг на друга. Другим примером клеточного мономорфизма является миелолейкоз, при котором в костном мозге будет определяться практически монокультура, скажем, опухолевых миелоцитов.

2.Ядерный полиморфизм — клетки содержат разные по форме и размерам ядра (рис.65.2).

3.Гиперхромия ядер означает более интенсивное их окрашивание основным красителем, например, гематоксилином. Связано это свойство с тем, что во многих ядрах из-за нарушения деления содержится не двойной (диплоидный) набор хромосом, а тройной (триплоидный), четверной (тетраплоидный) и т.д., то есть, наблюдается анеуплоидия.

4.Увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения. В злокачественной клетке основной функцией является деление, а цитоплазма нужна, главным образом, для того, чтобы обеспечивать эту функцию, поэтому ее объем оказывается как относительно, так и абсолютно уменьшенным, так же как ядра — увеличенным.

5.Многочисленные митозы — для некоторых опухолей подсчет среднего количества митозов в стандартном поле зрения при объективе ´20 имеет прогностическое значение.

6.Атипические (патологические) митозы — вместо расхождения хромосом к двум полюсам клетки двумя равными кучками встречаются как асимметричные, так и многополюсные, кольцевидные и вообще не поддающиеся названию уродливые формы деления клеток (рис.65.3).

7.Гистохимический атипизм характеризуется появлением в цитоплазме опухолевой клетки нетипичного для нормальной ткани вещества, что свидетельствует об активизации генов, которые должны находиться в «законсервированном» состоянии. Примером такого атипизма может служить продукция слизи эпителиальными клетками при раке молочной железы.

При электронно-микроскопическом исследовании выявляется также ультраструктурный атипизм клеток в виде изрезанных контуров ядра, маргинации в нем хроматина, увеличенных размеров и более многочисленных ядрышек, увеличенной складчатости цитолеммы, уменьшенного количества митохондрий при наличии гигантских митохондрий с нарушенной ориентацией крист и т.д.

Биохимический атипизм клеток злокачественных опухолей проявляется в увеличении в них по сравнению с аналогичными доброкачественными клетками воды, натрия и кальция, снижении содержания магния, гликогена, появлении новых, нехарактерных веществ, например, слизи.

Физический атипизм проявляется в большей величине отрицательного заряда на поверхности клеток, повышении электропроводности злокачественной ткани, снижении поверхностного натяжения в опухолевой ткани.

При исследовании биоптата или операционного материала при подозрении на наличие в нем злокачественной опухоли врач-патологоанатом решает последовательно 3 вопроса: 1) «Опухоль или вообще не опухоль?» — по наличию тканевого атипизма; 2) «Злокачественная ли это опухоль?» — по наличию клеточного атипизма и 3) «Из какой ткани эта опухоль?». Последний вопрос в большинстве случаев не вызывает особых затруднений, однако, в низкодифференцированных опухолях, клетки которых утратили свои фенотипические черты, и метастазах неясного происхождения приходится прибегать к определению иммуногистохимическим способом наличия в них характерных для той или ной ткани антигенов, которые злокачественные опухоли, несмотря на весь свой атипизм, сохраняют. Так, например, выявление в опухолевых клетках кератинов позволяет идентифицировать их как эпителиальные, цитоскелетного белка виментина — как клетки мезенхимального происхождения, нейрон-специфичной енолазы — как клеток нейрогенной природы и т.д. Вместе с тем и здесь не все так однозначно, потому что кроме всего прочего существует и антигенный атипизм — клетки утрачивают некоторые свои антигены и начинают экспрессировать некие новые, чаще всего те, которые были свойственны этой ткани в эмбриональном периоде.

Клинические проявления. На ранней стадии своего развития злокачественная опухоль обычно никак себя не проявляет, чем и обусловливается трудность ее диагностики. Этому нередко способствует более выраженная клиническая симптоматика того заболевания, на фоне которого возникает опухоль (например, рак печени на фоне цирроза). На более поздних стадиях в большинстве случаев развивается симптомокомплекс, который принято обозначать как раковую болезнь, хотя она наблюдается не только при раке, но и при других злокачественных опухолях. У таких больных постепенно развивается кахексия. Поскольку опухоль — это молодая и растущая ткань, на ее «прокорм» уходят значительные количества углеводов и аминокислот. Макрофагальная система, стимулированная опухолевыми антигенами, вырабатывает ненормально большие количества фактора некроза опухоли и интерлейкина-1. Фактор некроза опухолей тормозит ее развитие, однако он же вместе с интерлейкином-1 влияет на общий обмен веществ в организме таким образом, что процессы катаболизма начинают преобладать над процессами анаболизма, при этом основным источником аминокислот для опухоли служат скелетные мышцы.

У онкологических больных всегда имеется разной степени выраженности паранеопластическая анемия, связанная с тем, что под действием высоких концентрацией интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли в костном мозге нарушается синтез гема. Другой причиной анемии, являющейся по своему характеру гипопластической, то есть связанной с нарушением кровеобразования, является полигиповитаминоз, связанный не столько с нарушением поступления витаминов в организм, сколько с усиленным их расходованием.

Наличие в организме злокачественной опухоли всегда сопровождается сдвигом свертывающей/противосвертывающей системы крови в сторону гиперкоагуляции, что сопровождается патологическими тромбозами.

Кроме этого существование ряда злокачественных опухолей может сопровождаться эктопической выработкой опухолью каких-либо гормонов, например, адренокортикотропного гормона мелкоклеточным раком легкого, или необычных белков — парапротеинов, повышающих вязкость крови и также способствующих тромбообразованию.

В целом кахексия, анемия и гиперкоагуляция больше выражены при распадающихся и метастазирующих опухолях.

Говоря о местных проявлениях злокачественной опухоли, следует указать на возможность развития недостаточности органа при замещении опухолевой тканью большей его части, разъедания опухолью сосудов с развитием кровотечений, перфорации полого органа в зоне опухоли.

Наиболее частыми непосредственными причинами смерти при злокачественных опухолях бывают 1) пневмония на фоне сниженного иммунитета, 2) метастатическое поражение жизненно важных органов, 3) кахексия.